申報問題：藥包材藥用輔料關(guān)聯(lián)審評部分解答

在CAR-T細胞產(chǎn)品的原材料和輔料通常都要考慮哪些因素？

     生產(chǎn)CAR-T細胞產(chǎn)品的原材料是指生產(chǎn)過程中所用的所有生物原材料和化學原材料，它們不是CAR-T細胞產(chǎn)品的目標組成成份，如培養(yǎng)基、PBMC分離試劑、T細胞分選試劑、激活劑、細胞因子(如IL-2、IL-7及IL-15)、血清或血清替代物等。而CAR-T細胞產(chǎn)品的輔料是指其產(chǎn)品配方中所使用的輔助材料，是其細胞產(chǎn)品中的成份，如人血白蛋白、人血小板提取物、凍存液(如DMSO)等。

     一個完整CAR-T細胞產(chǎn)品的制備過程包括基因載體物質(zhì)的制備及CAR-T細胞終產(chǎn)品的制備兩個大的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，同時，載體物質(zhì)的制備又包括質(zhì)粒載體制備和/或病毒載體制備工藝過程，因此，在考慮選擇原材料時，不僅要考慮CAR-T細胞產(chǎn)品制備過程中所用的原材料，也要考慮基因載體物質(zhì)制備過程中所用的原材料(不包括生產(chǎn)的起始原材料，如細胞基質(zhì)和菌毒種)，如細菌及細菌培養(yǎng)基、牛血清、添加因子、轉(zhuǎn)染試劑(如鈣轉(zhuǎn)試劑、PEI、Lipo2000等)以及核酸酶等等。如果在CAR-T細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中還使用了自制的試劑和材料，還要考慮制備這些自制試劑中的原材料。

     在早期的基礎(chǔ)研究時，研究者對原材料及輔料的關(guān)注可能不足，但由于原材料和輔料對產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性均有重要影響，因此，一旦準備進入產(chǎn)品開發(fā)階段，研發(fā)人員就要盡早開展原材料及輔料的評估及篩選，而且在臨床過程中要進一步開展相關(guān)的研究，在確證性臨床前應(yīng)完成充分的質(zhì)量評估工作。

輔料是美國生產(chǎn)的，沒有在國注冊過，具體該如何操作？提交什

么材料？多久可以獲得批文？

     答：按照《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（以下簡稱“公告”）（2016年第134號）中第二條規(guī)定，在藥品注冊申請時對藥包材、藥用輔料實行關(guān)聯(lián)審評審批。也就是說，國家總局不再單獨受理藥用輔料的申報，只有使用該藥用輔料的藥品進行注冊申報時，按照“公告”中規(guī)定的實施關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料圍進行審評審批，對于境上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準證明文件或核準編號的，應(yīng)按照“公告”第三條規(guī)定，對于符合申報要求的藥用輔料，應(yīng)按總局發(fā)布的“藥包材及藥用輔料申報資料要求”進行資料填報，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批程序（試行）進行申報。

在關(guān)聯(lián)審評審批實施的過渡期，新的藥物制劑在申請時，采用的

是已獲得注冊證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準備

所有材料，是否可以優(yōu)先審評？

      答：在目前實施的藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批管理制度中，尚未規(guī)定對藥用輔料進行DMF資料備案相關(guān)管理要求，因此目前國家藥品監(jiān)管機構(gòu)不單獨接受藥用輔料DMF申報資料。“公告”已由國家總局于2016年8月10日正式發(fā)布實施。“公告”實施后，目前已經(jīng)上市的藥品使用的藥用輔料，如果已獲得批準文號，在其他同類制劑中使用時，如果在“公告”中規(guī)定的實施聯(lián)審評的藥用輔料圍，特別是高風險制劑用輔料以及國家總局根據(jù)需要特別要求監(jiān)管的藥用輔料，仍需進行關(guān)聯(lián)審評；如果不在“公告”中規(guī)定的實施關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料圍，則無需進行關(guān)聯(lián)審評。

已注冊藥品更換藥包材（供應(yīng)商）、增加備選藥包材（供應(yīng)商）

如何申報？如何審評？

     答：總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告（2016年第134號）中第五條，明確了藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請，應(yīng)按照公告要求報送資料。已上市的藥品變更（更換或增加備選）藥包材，按照藥品注冊管理辦法的要求，應(yīng)遞交藥品的補充申請，而補充申請是否適用于發(fā)布的關(guān)聯(lián)審評公告圍，待解讀。具體的變更申報要求，可以參照CDE發(fā)布的《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則》中對于變更藥包材Ⅰ、Ⅱ類以及Ⅲ類變更的不同情況開展研究驗證工作，并比關(guān)聯(lián)審評公告容附件1中關(guān)于高風險藥包材和非高風險藥包材的分類，綜合考慮企業(yè)變更藥包材的風險等級和變更分類要求?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。

原進口包材在進口注冊證到期后，原用戶用何文件支持繼續(xù)使

用？是否包材生產(chǎn)企業(yè)進行資料備案申報即可？

    答：此問題中描述的進口包材注冊證有效期已屆滿的情況，可以參照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告（2016年第134號）中第五條的規(guī)定。藥包材注冊證在2017年12月31日前到期，有效期延續(xù)至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可繼續(xù)在原藥品中使用。如果原藥品在2017年12月31日之前遞交其藥品延續(xù)注冊，有效期屆滿的藥包材注冊證可以作為證明文件；如果原藥品在2017年12月31日之后遞交其藥品延續(xù)注冊，依據(jù)公告可以繼續(xù)使用該藥包材，但屆時無該包材的證明文件可用。建議藥包材廠商在公告給予的2017年12月31日過渡期，考慮遞交有效期屆滿的包材品種的關(guān)聯(lián)審評資料。

藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評如何在時間上保持一致？

     答：按照《公告》及《關(guān)聯(lián)審評程序》規(guī)定：藥包材在與藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請關(guān)聯(lián)申報時，藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)所關(guān)聯(lián)的藥品注冊申請的申請人、藥品名稱和受理號等信息填寫《藥包材申報表》，并向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門如實提交申報資料。而藥品注冊申請人在提交藥品注冊申請時，在藥品注冊申請表中“藥包材來源”項目中應(yīng)注明全部關(guān)聯(lián)的藥包材的相關(guān)信息。從程序和時間上來說，必須是藥品注冊申請人先提交申請，獲取受理號后藥包材生產(chǎn)企業(yè)憑此受理號提交資料。從技術(shù)要求來說，后續(xù)會公布具體的《申報資料要求》，藥品注冊申請人會根據(jù)風險級別的要求選擇藥包材并提出相關(guān)要求，同時要求藥包材企業(yè)按規(guī)定提交相關(guān)信息和資料。此外，涉及的資料（包括藥物、藥包材、原輔料等）在藥審中心匯總后才會啟動審評，且目前藥審中心部的具體審評程序還未公開，所以在申報資料的具體流轉(zhuǎn)、信息傳遞等方面，還不清晰。

如果藥品企業(yè)在注冊申請時藥包材和藥用輔料注冊證過期，藥包

材和藥用輔料企業(yè)是否要提交關(guān)聯(lián)審評資

    答：藥包材批準證明性文件有效期屆滿后，在2017年12月31日前無需進行再注冊或提交關(guān)聯(lián)申報資料，仍可在原制劑中使用。至2018年1月1日后，如用于其他藥品的注冊申報，需要提交相關(guān)資料。

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細胞制劑作為含有活細胞的新型的藥品，不僅需要對細胞和工藝進行充分的研究，還需要對輔料，包材等進行充分的研究。

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